Ponente
Descripción
Introducción
La malaria es una enfermedad tropical grave y potencialmente mortal, causada por parásitos del género Plasmodium, transmitidos a los humanos mediante la picadura de mosquitos Anopheles infectados. Ha existido últimamente una creciente aparición de cepas resistentes a los tratamientos actuales y se han diseñado análogos sintéticos de la bestatina, su inhibidor natural, empleando la reacción de Ugi de cuatro componentes (Ugi-4C) que tiene grandes capacidades combinatorias, para combatirlas.
Objetivo
Diseño de nuevos inhibidores para el tratamiento de la malaria usando las capacidades de la reacción Ugi-4C.
Materiales y métodos
Para la construcción de la biblioteca se usó la biblioteca RDKit. El conjunto completo se evaluó mediante anclaje molecular (con AutoDock Vina, utilizando la función de puntuación AD4) y modelos de relación cuantitativa estructura-actividad (QSAR). Se estudió la biblioteca con MAIP QSAR. Se realizaron simulaciones de dinámicas moleculares a algunos ligandos de 1ns de duración usando el software NAMD.
Resultados
Se construyó una biblioteca de 245 compuestos. Teniendo en cuenta las energías obtenidas de acoplamiento molecular y la puntuación del QSAR se seleccionaron 8 candidatos de inhibidores. De las simulaciones de dinámica molecular realizadas sobre los 8 candidatos se obtuvo una desviación cuadrática media (RMSD) entre 1-3Å y una fluctuación cuadrática media (RMSF) en los rangos de 1-3 Å.
Conclusiones
Los inhibidores seleccionados adoptan conformaciones estabilizadas por interacciones con residuos clave del sitio activo (His-496, Asp-581 y Gly-460) y por coordinación con el ion zinc presente en la diana enzimática. Los valores de RMSD y RMSF evidenciaron la formación de complejos estables y una fluctuación conformacional limitada.
Palabras clave: malaria; acoplamiento molecular; simulaciones de dinámicas moleculares.